胚胎干細(xì)胞（ESC）具有非常高的異質(zhì)性，在胚胎干細(xì)胞群體中不同的子群具有不同的細(xì)胞狀態(tài)，并在基因表達(dá)、轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控及表觀遺傳修飾方面均表現(xiàn)出廣泛的差異。異質(zhì)的 DNA 甲基化在平衡 ESCs 自我更新和多分化潛能之間具有重要作用，因此細(xì)胞間 DNA 甲基化異質(zhì)性的研究對于理解胚胎干細(xì)胞生物學(xué)問題十分重要。近年來，單細(xì)胞測序技術(shù)已經(jīng)成為研究復(fù)雜組織中細(xì)胞間甲基化異質(zhì)性的有力工具，但怎樣分析并解釋單細(xì)胞間的甲基化變異仍具有很大挑戰(zhàn)。

     中國科學(xué)院北京基因組所呂雪梅研究組與美國弗吉尼亞理工大學(xué)謝荷煌研究團(tuán)隊(duì)合作，利用小鼠胚胎干細(xì)胞得到的單細(xì)胞 DNA 甲基化測序數(shù)據(jù)，開發(fā)了一套生物信息分析流程，挖掘 ESCs 中的細(xì)胞子群特異 DNA 甲基化（CSM）。

     由于當(dāng)前單細(xì)胞甲基化組數(shù)據(jù)具有覆蓋細(xì)胞數(shù)少、測序乘數(shù)低以及 DNA 片段擴(kuò)增偏好等缺陷，導(dǎo)致對等位基因特異甲基化（ASM）、非對稱性甲基化（AM）在內(nèi)的細(xì)胞內(nèi) DNA 甲基化異質(zhì)性，和真正的 CSM 之間的區(qū)分能力十分受限。因此科研人員在過濾掉這些細(xì)胞內(nèi)甲基化變異的干擾后，開發(fā)了新的統(tǒng)計(jì)模型，即“混合貝塔模型”以鑒定出真正的 CSM 位點(diǎn)。